研究背景
既往的EPOC研究（EORTC）结果显示可切除的结直肠癌肝转移患者接受围手术期化疗后患者无进展生存时间提高7%，因此该方案在英国多个中心成为标准治疗方案。西妥昔单抗是一种EGFR单克隆抗体，与化疗联合能够显著降低KRAS基因野生型的转移性结直肠癌的疾病进展。然而，新EPOC临床研究的中期分析结果显示，在可切除结直肠癌肝转移患者中，围手术期化疗联合西妥昔单抗的PFS显著低于单独化疗组（14.1个月[95%CI：11.8~15.9]vs.20.5个月[95%CI：16.8~26.7],HR=1.48，95%CI：1.04~2.12，P=0.）。本研究在经过更为完善的随访分析后，进一步评估西妥昔单抗联合化疗对无进展生存时间（Progression-freesurvival,PFS）和总生存时间（Overallsurvival,OS）的影响。研究方法
新EPOC研究是一项多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期临床研究，该项研究的目的在于比较可切除的结直肠癌肝转移患者在接受化疗西妥昔单抗的患者是否较单独接受化疗患者在PFS和OS方面表现出优势。在该研究中，结直肠肝转移患者的入组标准包括：（1）年龄≥18岁的成年患者；（2）肿瘤为可切除或临界可切除；（3）KRAS基因野生型；（4）WHO体系中PS评分为0-2分；（5）无肝外远处转移，肝内转移灶数量不限。结直肠癌肝转移患者在肝转移灶切除前/后被随机分为单独化疗组或化疗联合利妥昔治疗组。随机分组的过程中将临床中心、预后较差肿瘤和既往接受奥沙利铂辅助化疗的影响降低到最小。主要的研究终点PFS的中期分析结果已经被发表，次要研究终点是OS、术前化疗反应、病理切学除状态和治疗安全性。在临床试验指导委员会的建议下，该临床试验的招募已经在年11月1日被提前停止。除了安全性，多项分析都是使用意向倾向分析方法，安全性分析包括所有随机分组患者。研究结果
在年2月26日到年10月12日期间，共有例符合要求的患者接受化疗联合西妥昔单抗（n=）和单独化疗（n=）。所有入组患者均完成了至少5年的随访，该研究的中位随访时间是66.7个月。单独化疗组和化疗联合西妥昔单抗组的PFS无显著差异（22.2个月[95%CI：18.3~28.6个月]vs.15.5个月[95%CI：13.8~19.0月],HR=1.17，95%CI：0.87~1.56；P=0.）（图1A）。然而，单纯化疗组OS显著高于化疗联合西妥昔单抗组（81.0个月[95%CI：59.6个月-未达到]vs.55.4月[95%CI：43.5~71.5],HR=1.45，1.02-2.05；P=0.）（图1B）。单独化疗组和化疗联合西妥昔单抗组的术前化疗的完全/部分缓解率分别为61%（78/）和72%（93/），两组差异无统计学意义（P=0.）。在入组的例患者中，有例（86%）接受手术治疗，其中单独化疗组和化疗联合西妥昔单抗组的手术切除率分别为96%（/）和93%（/），两组患者获得R0切除的比例分别为82%（89/）和79%（79/）。两组患者中3~4级*副作用的发生率相似，单独化疗组手术前后的发生率分别为47%（63/）和22%（26/），化疗联合西妥昔单抗组手术前后的发生率为53%（72/）和30%（34/）。最常见的3~4级不良事件是：中性粒细胞计数下降（单独化疗组例中有26例[19%]，而化疗联合西妥昔单抗组中的例中有21例[15%]）腹泻（13[10%]vs.14[10%]），皮疹（1[1%]vs.22[16%]），血栓栓塞事件（10[7%]vs.11[8%]），嗜睡（10[7%]vs.9[7%]），口腔粘膜炎（3[2%]vs.14[10%]），呕吐（7[5%]vs.7[4%]），周围神经病变（8[6%]vs.5[4%]）和疼痛（6[4%]vs.6[4%]）。可能有5例死亡与治疗有关（单独化疗组1例，化疗联合西妥昔单抗组4例）。图1.单独化疗组和化疗联合西妥昔单抗组的无进展生存时间（A）和总生存时间曲线（B）。讨论
尽管一些研究发现在晚期不可切除的转移性结直肠癌患者中，化疗联合西妥昔单抗能够提高总生存时间，然而在可切除或临界可切除的结直肠癌患者中，接受化疗联合西妥昔单抗治疗的患者总生存时间更短，因此，西妥昔单抗不建议用于可切除结直肠癌肝转移的辅助治疗中。专家评论
美国加利福尼亚大学SepidehGholami和西部癌症中心研究所AxelGrothey教授在LancetOncology杂志发表的同期评论中指出，该研究展示的长期分析结果进一步确认了中期分析结果，表明围手术期结直肠癌肝转移接受化疗联合西妥昔单抗治疗患者总生存时间较单独化疗组更短，这种不良的后果在具有较好肿瘤特征的人群中更明显，有可能反映西妥昔单抗在发生微转移情况时的真实情况。EGFR单抗在可切除的IV期结直肠癌中不应该作为新辅助治疗或围手术期治疗的一部分。在分子靶向治疗领域，相关耐药机制的研究仍然在进行，新的联合治疗策略需要进一步探索。设立更多亚组的临床研究（如*副作用或不同分子及免疫特征）和新的联合治疗方案需要在可切除结直肠癌肝转移患者中被进一步验证。参考文献：1.JohnABridgewater,SianAPugh,TomMaishmanetal.LancetOncol.Mar;21(3):–.2.SepidehGholami,AxelGrothey.LancetOncol.Mar;21(3):-.来源：肿瘤瞭望-消化时讯
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